דף הבית >> על תסמונת רט >> מהי התסמונת
 

תסמונת רט היא הפרעה נוירו-התפתחותית דומיננטית הקשורה לכרומוזום X, ומופיעה כמעט אך ורק בבנות ( 1 לכל כ- 10,000 לידות של בנות).

התסמונת מתאפיינת בהתפתחות תקינה בשלבי החיים המוקדמים, שאחריה מופיע מגוון הפרעות: אובדן שימוש מכוון בידיים, תנועות ידיים אופייניות, הפרעות בהליכה והתקפים אפילפטיים. אבחון תסמונת רט מתבסס על תמונה קלינית פיזית והתנהגותית, ונתמך על ידי בדיקה גנטית.

קריטריונים קליניים לאבחון
• התפתחות תקינה לכאורה בתקופת ההריון והילדות המוקדמת.
• התפתחות פסיכומוטורית תקינה ברובה במשך 6 החודשים הראשונים, או איחור התפתחותי מלידה
   (התפתחות איטית).
• היקף ראש תקין בלידה.
• לרוב ירידה בגדילת היקף הראש לאחר הלידה.
• אובדן מיומנויות ידניות פונקציונליות שנרכשו בין גיל 6 חודשים ל- 2.5 שנים.
• הופעת תנועות סטריאוטיפיות כגון: שטיפת ידיים, מחיאות כף, רקיעות (ידיים), הכנסת יד לפה.
• הופעת התנתקות חברתית, קשיי תקשורת, אובדן מילים.
• קשיי תכנון תנועה (דיספרקסיה) וקשיי ניידות.

קריטריונים קליניים תומכים לאבחון
התסמינים הבאים מופיעים אצל חלק מהילדות עם תסמונת רט, אך לא אצל כולן, ובדרגות חומרה שונות:
• הפרעות נשימה בזמני ערות: היפר-וונטילציה ועצירת נשימה, הוצאת אוויר או ריור מכוון, בליעת אוויר.
• חריקת שיניים ( Bruxism ).
• קשיי שינה מגיל הילדות המוקדמת.
• טונוס שרירים אבנורמלי הגורם לירידה בהיקף השריר ודיסטוניה.
• הפרעות היקפיות בזרימת דם.
• עקמת סקוליוזה/קיפוזה המתקדמת בהדרגה במהלך הילדות.
• הפרעות בגדילה.
• כפות ידיים וכפות רגליים קטנות וקרות.

קרטריונים שוללים לאבחון
כאשר מתקיים אחד הקריטריונים הבאים, הבעיה אינה נובעת מתסמונת רט, ואין צורך לבצע בדיקה לגילוי הגן לתסמונת רט:
• מידע על נזק פרנטלי, היקף ראש נמוך בלידה וממדי גוף קטנים מאוד.
• עדות למחלת אגירה.
• מידע על מחלה ניוונית או נוירו-התפתחותית אחרת.
• מידע על מחלה נוירולוגית נרכשת (תאונה, מקרה קשה של דלקת קרום המוח, פגיעה קשה בלידה).

רט לא טיפוסי
• תמונה קלינית דומה לתסמונת רט, כאשר סימני רגרסיה מופיעים לפני גיל 6 חודשים,
ומלווים על פי רוב במחלה אפילפטית מוקדמת וקשה.
• צורה מולדת של התסמונת, ללא שלב ברור של נסיגה.
• מהלך איטי יותר של התסמונת, עם נסיגה מאוחרת יותר.
• צורות בלתי שלמות של התסמונת ( forme fruste ): מהלך איטי וחלקי בלבד, עם שמירה
חלקית של שימוש בידיים ונורמוצפליה.
• צורת הדיבור השמור ( preserved speech variant ): הדיבור קיים, אם כי לקוי מאוד.
• זכרים עם תסמונת רט: תמונה דומה לחלוטין, תמונה של אנצפלופתיה קיצונית בגיל הינקות עם מוות מוקדם,
  ספסטיות, אוטיזם, קווים של תסמונת אנגלמן ללא ההפרעה הגנטית המתאימה.

אבחנה גנטית
• תסמונת רט פוגעת כמעט אך ורק בבנות, מכיוון שזוהי הפרעה בגן דומיננטי הנמצא על כרומוזום ה-X.
  העובדה שהגן לתסמונת רט הוא גן דומיננטי, משמעה שדי במנה אחת שלו כדי לגרום למחלה.
• רוב המקרים (99%) של תסמונת רט הם ספורדיים (=אקראיים), ונובעים ממוטציה חדשה ברמת הביצית או הזרע.


החיפוש  ומחקר הגן הגורם לתסמונת רט התנהל על פי השלבים הבאים:
• מכיוון שלא היה סימן ביולוגי חד משמעי, לא יכלו החוקרים לחפש גנים קנדידטים (= חשודים) על פני כל הכרומוזומים של הגנום.
• החוקרים הגיעו לאזור החשוד בגנום בעזרת מספר משפחות שבהן נודע על יותר ממקרה אחד של תסמונת רט (כולל זכרים).
• במשפחות אלה השתמשו החוקרים בשיטת התאחיזה ( LINKAGE STUDIES ) על מנת לאתר את מיקומו של הגן. בשיטה זו מחפשים בגנום אזורים עם סמנים גנטיים המשותפים אך ורק לבני המשפחה הלוקים בתסמונת, ואשר אינם מופיעים בבני משפחה שאינם לוקים בה. אזורים אלה הופכים להיות אזורים חשודים להימצאות הגן.
• לאחר שהגדירו את האזור, סרקו החוקרים באופן מסודר את הגנים החשודים באותו אזור - תוך התמקדות
  בגנים שידוע כי השפעתם מתבטאת במוח.
• בסופו של דבר התגלה (במעבדה בביילור) גן ובו מוטציות אצל מספר בנות (ובנים) עם תסמונת רט  שהשתתפו במחקר.
• הגן שהתגלה הוא MECP2.
• עד היום נמצאו יותר מ 300 מוטציות של גן זה בבנות ובנים עם התסמונת, על כל הווריאציות שלה. 67% מהמוטציות מבטלות את ביטויו של הגן באופן מוחלט ( Nonsense ). שליש מהן מאפשרות ביטוי חלקי של הגן ( Missense ). (ביטוי גן פירושו יצירת החלבון אשר לו מקודד הגן: בכל תא בגוף נמצאים כל הגנים של אותו אדם, אך רק חלקם מתבטאים - תוך תלות בגיל ובתפקיד הרקמה אליה משתייך התא.)
• השונות בין החולות באה לידי ביטוי באופי המוטציה, וגם ביחס בין הביטוי של הגן בהשוואה לגן הנושא מוטציה בתאי המוח (בכל תא בגופה של ילדה עם תסמונת רט יש שני X -אחד נושא מוטציה והשני תקין).
• ידוע כי לעתים אם בריאה יולדת יותר מילדה אחת עם תסמונת רט. יש לכך הסברים שונים:
• התופעה של אינאקטיבציה מוסטת ( Skewed Inactivation ) מסבירה את השוני בחומרת ההפרעה - בתוך אותה משפחה, ובין חולות עם אותה מוטציה: בכל תא של נקבה יש שני כרומוזומי X. באופן רגיל מתבטא (= מתורגם לחלבון) רק אחד מהשניים, ובד"כ הבחירה ב-X שיתבטא בכל תא היא אקראית, ומשתנה מתא לתא. מכיוון שהבחירה אקראית, הסיכוי הוא שב- 50% מהתאים יתבטא X מסוים, וב- 50% האחרים יתבטא ה-X השני. עם זאת, במקרים בהם נמצא גן פגום על אחד מכורומוזומי ה-X, מאבדת לעתים בחירת ה-X המתבטא את אקראיותה, כתוצאה מתהליכים אבולוציוניים. במצב זה מוסטת הבחירה - על פי רוב לביטוי יתר של ה-X הבריא. כלומר: אחוז גבוה יותר של תאים מבטא את ה-X הבריא, בהשוואה ל-X הפגום. היחס בין כמות ה-X הבריא ל-X הפגום משתנה מחולה לחולה, ומשפיע על חומרת ביטוי המחלה. כך יכול להיווצר מצב שבו האם נושאת מוטציה, אך בשל תופעת ההסטה ) SKEWING ) רוב תאיה מבטאים X בריא ורק בודדים מבטאים X פגום (למרות ששני ה- X נמצאים בכל תא ותא). במקרה כזה האם אינה מראה כלל ביטוי של המחלה (או מראה ביטויים קלים בלבד, כגון ליקוי למידה) אך היא עלולה ללדת ילדות וילדים חולים, שתופעת ההסטה אינה נשמרת אצלם - מכיוון שהורשת תופעת ההסטה נפרדת מהורשת הגן הפגום.

• תופעת המוזאיקה ברמת הגמטות ( Gametic Mosaicism - ):
אצל אם או אב שאינם נושאת מוטציה בגן MECP2 בכל תאי גופם, מופיעה מוטציה ברמת הביצית או הזרע, ונוצרות שתי אוכלוסיות של תאי ביצית או זרע: אוכלוסייה אחת נושאת מוטציה והאוכלוסייה השניה אינה נושאת מוטציה (מוזאיקה). כאשר ביצית הנושאת מוטציה מופרית ע"י זרע בריא ייוולדו ילד או ילדה חולים (המין נקבע על ידי נוכחות או אי נוכחות X בזרע). כאשר זרע הנושא X עם מוטציה מפרה ביצית תקינה- תיוולד ילדה חולה (במקרה כזה לא יכול להיוולד ילד חולה, מכיוון שזרע היוצר זכר נושא כרומוזום Y ולא X). מכיוון שבמצב (הנדיר ביותר) של מוזאיקה ברמת הגמטות יש יותר מביצית אחת פגומה בשחלות או יותר מזרע אחד בלתי תקין באשכים, עשויים להיוולד באותה משפחה שני ילדים חולים ואף יותר. זאת כאשר ההורים עצמם בריאים לחלוטין ואינם נושאים מוטציה בתאי הגוף האחרים - כולל תאי דם הנבדקים לאיתור התסמונת.

תסמונת רט אצל זכרים:
• בנים זכרים עם תסמונת רט נולדים לעתים רחוקות ביותר, מכיוון שמדובר בתורשה דומיננטית על כרומוזום
  X.הדומיננטיות פירושה שדי בביטוי של X פגום אחד כדי שהמחלה תופיע. בזכר (הנושא XY, לעומת XX של הנקבה) ה-X הפגום אינו מאוזן על ידי X בריא, ובמקרים רבים עובר כזה אינו יכול להתקיים בגלל חומרת הליקויים.
• למרות זאת, במעקב אחר משפחות שיש להן ילדות עם תסמונת רט לא נמצאו הפלות מרובות או מקרי תמותה רבים בזכרים שרק נולדו. המסקנה היא שקיים ככל הנראה פער בין תדירות הופעת המוטציה בביצית (שמאפשרת היווצרות זכר או נקבה) לעומת תדירות הופעתה בזרע (המאפשרת היווצרות נקבות בלבד). ואכן,במחקר מעמיק יותר התברר שתדירותן של מוטציות חדשות בתאי זרע גדולה בהרבה מתדירות הופעתן בתאי ביצית - ולכן כמעט ולא נוצרים עוברי זכרים עם התסמונת, ורוב רובם של העוברים הם עוברי נקבות. הסיבה לכך נחקרת כיום, וקשורה ככל הנראה במספרם ותנאי היווצרותם של תאי הזרע, בהשוואה לתאי הביצית. מכאן שבמקרים הספורדיים (= אקראיים ) של תסמונת רט, מקור הכרומוזום הפגום הוא כנראה הזרע (האב)  ולא הביצית (האם).
• בנוסף, סביר להניח שקיימים יותר בנים מהמאובחן, כיוון שייתכן כי תמונתם הקלינית שונה לחלוטין מזו של הבנות. לכן, כאשר נולדו בנים כאלה במשפחות בהן לא היו בנות עם תסמונת רט (ומקרים משפחתיים הם כידוע נדירים), הם לא זוהו כלל כלוקים בתסמונת ולא נבדקה אצלם נוכחות המוטציה. מקרים בעלי אופי קליני שונה שזוהו עד היום באו ממשפחות של בנות עם תסמונת רט, ואותרו בסקירות מורחבות ומכוונות.

הייעוץ הגנטי:
לאחר לידתה של ילדה אחת עם תסמונת רט במשפחה, קיים סיכוי של 1% ללידתה של ילדה פגועה נוספת. במקרה כזה ננקטים הצעדים הבאים:
• בדיקה לקיום מוטציות אצל האם.
• כאשר מתגלה מוטציה כזאת (בעיקר אם לא תוארה כגורמת למחלה במקרים אחרים), בודקים אם קיימת באם אינאקטיבציה מוסטת  (SKEWING), ואם כן - מה דרגתה.
• אם האם נושאת את המוטציה ולא נמצאה אצלה הסטה (כלומר 50% מתאי ה-X של האם אכן מבטאים את ה-X נושא המוטציה) ובכל זאת האם בריאה, מדובר במצב המכונה פולימורפיזם: מוטציה שאינה משמעותית לביטוי (מעין וריאנט חסר משמעות קלינית של התסמונת) - כלומר החלבון המיוצר על ידי תאים אלה אינו שונה בתיפקודו מהחלבון המיוצר על ידי התאים התקינים. כיום צוברים החוקרים מידע על תופעת הפולימורפיזם במאגרי מידע גנטיים, כדי למנוע אבחנות שגויות של ההפרעה הגנטית במקרים בהם קיימת תופעה זו, ויש צורך לחפש סיבות אחרות לבעיות של הילדה או הילד.
• אם מתברר שהאם נושאת מוטציה מוסטת, האחראית להופעת התסמונת בלידה או לידות קודמות, קיים סיכוי
  של 50% ללידת ילד או ילדה נוספים עם תסמונת רט.
• אם לא נמצאה מוטציה באם, וקיים יותר ממקרה אחד במשפחה, מדובר במוזאיקה של הגמטות. אם יש למשפחה שתי בנות עם תסמונת רט, מקור הפגם הוא באב או באם. אם יש בן ובת, ברור כי המקור הוא באם בלבד. במצב זה ניתן לבצע בדיקה גנטית רק במהלך ההריון, באמצעות מי שפיר או סיסי שליה.

הגן לתסמונת רט - MECP 2:
הגן MECP2 הוא גן משתיק גנים. הוא מקודד לחלבון שחוזר לגרעין התא ונקשר לגנים שונים (שזהותם עדיין אינה ידועה) על פני ה- DNA , באזורים בהם נמצאת חומצת הגרעין ציטוזין כשהיא קשורה למתילים (קבוצות של 3 CH )-אזורים קריטיים להפעלת גנים. לאחר הקשירה לאזור זה קושר חלבון ה- MECP2 חלבונים נוספים. הקומפלקס המשותף גורם לשינוי במבנה המרחבי של ה- DNA באזור הקשירה: האזור מסתלסל ומצטופף והמרכיבים המשתתפים בתרגום האזור אינם יכולים לגשת אליו ולתרגמו. כך, ברגע שהחלבון MECP2 ושותפיו נקשרים לאזור מסוים ב- DNA , הגנים הנמצאים באזור מושתקים ואינם מתבטאים. תופעה זו של השתקת גנים היא תופעה טבעית הקיימת בכל תא, ומווסתת ביטוי של גנים תוך תלות בזמן (גיל) ובמקום (הרקמה אליה משתייך התא). כאשר יש פגם ביצירת MECP2, מופרעת התופעה הטבעית של ההשתקה, וגנים שלא היו צריכים להתבטא, באים לידי ביטוי ופוגעים בתפקוד התקין של התא והמערכת. הגן משפיע במיוחד על התפתחותו התקינה של המוח: בהתפתחות המוח נודעת חשיבות רבה לסדר ביטוי הגנים, ואי השתקתם של הגנים בזמן ההתפתחות גורמת לאנדרלמוסיה ופגיעה התפתחותית.

קיימות היום תיאוריות חדשות לגבי המערכות הספציפיות המעוכבות בשל המוטציה בגן, ושרשרת ההפרעות הנובעת מכך:
למרות שהחלבון מיוצר בכל הרקמות, ההפרעה באה לידי ביטוי ככל הנראה רק במוח ובמערכת העצבים. ההנחה היא שברקמות האחרות יש לגן זה מחליפים יעילים. החלבון משפיע ככל הנראה על ביטויים של מספר גנים (לא ידוע כמה), ולכן עלול לפגוע ביותר ממערכת אחת בתוך המוח. גילוי זה מסביר אולי את העובדה שלאורך שנות המחקר על תסמונת רט דווחו חריגות רבות מאוד מהנורמה בביטוייהם של חלבונים שונים. עד עתה לא הבינו החוקרים מה הקשר בין החלבונים, וכיצד מוטציה אחת גורמת לתגובה של כל כך הרבה מערכות. עם זאת, עדיין לא ברור אילו מהשינויים הנגרמים ע"י MECP2 הם בעלי משמעות קלינית, ולאילו שינויים אין משמעות כזו.

המחקר המתמשך על הגן יאפשר התקדמות חשובה ביותר במספר תחומים:
• ייעוץ גנטי מדויק למשפחות, ופיתוח הנחיות משותפות ברמה הארצית.
• אבחון טרום לידתי.
• חיפוש אחר מקרים לא טיפוסיים ואבחנתם.
• לימוד הפתופיזיולוגיה של המחלה: מה הקשר בין החלבון הפגום לפעילויות ושרשראות של תהליכים מוחיים
   (מחקר בשיטות שונות, כמו מודל עכבר ומערכות ביטוי מעבדתיות מורכבות).
• גילוי הקשר בין מוטציות ספציפיות לבין אופי ההפרעה (כך למשל נמצא ככל הנראה קשר בין מוטציה ספציפית
   לבין גרסת התסמונת שבה נשמרת יכולת הדיבור).

חיפוש דרכי טיפול הקשורות בגנטיקה: האם ניתן להפעיל חלבונים חלופיים?
מהם התוצרים המשתנים העיקריים, והאם ניתן להשפיע באמצעותם?
האם ניתן לסייע לחלבון הפגום חלקית בלבד לפעול בצורה טובה יותר?
האם קיים שלב מוקדם מאוד בחייהן של ילדות עם תסמונת רט,לפני תחילת הרגרסיה, שבו ניתן להתערב בדרך גנטית ולמנוע את הופעתן של תופעות התסמונת? 

 

[חזור למעלה]                [הוספה למועדפים]                [מפת האתר]
לייבסיטי - בניית אתרים